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專家講壇 | 威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座第四十九講

時間:2021-11-12 10:06:00 瀏覽:780次

去年,為了配合疫情防控的要求,同時滿足學術交流的需求,威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會以線上學術報告代替線下活動,每周進行一次專題講座,為大家帶來了不一樣的學術盛宴。應廣大粉絲的強烈要求,我們的學術沙龍又和大家見面啦!

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中國抗癌協會腫瘤代謝專委會是在王紅陽院士主發起下籌備成立的,主要聚焦腫瘤代謝特征性改變的理論基礎及其對腫瘤發生發展、疾病演化、腫瘤免疫微環境形成的機制研究,與腫瘤代謝對腫瘤精準診治和治療轉歸的影響等,將搭建腫瘤代謝學科的專門平臺,引領和帶動腫瘤代謝研究水平的提升和學科發展,提升國內在相關研究領域的整體水平與國際地位,推動相關研究人員的學術交流和自主創新。中國抗癌協會腫瘤代謝專業委員會是一個跨專業、多學科協作的??祁I域,涉及到生物化學、分子生物學、病理生理學、免疫學、生物信息學、分子影像與功能像學、輻射生物學、生物能學和臨床腫瘤學等多個學科。

此次網絡學術沙龍系列講座由威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會主辦,第一講已于2020年6月14日開講,精彩不可錯過,今天我們為大家分享威斯騰生物聯合中國抗癌協會腫瘤代謝專委會網絡學術沙龍系列講座的第49講,本次講座由軍事醫學研究院生物工程研究所葉棋濃研究員向大家分享的《腫瘤糖代謝基因表達調控》,一起來回顧吧。

葉棋濃,軍事醫學研究院生物工程研究所研究員,博士生導師,所科技委主任,細胞工程研究室主任。國家杰出青年科學基金獲得者,享受國務院政府特殊津貼。中國生物工程學會醫學生物技術專業委員會主任委員,中國分析測試協會標記免疫分析專業委員會副主任委員。Frontiers in Cell and Developmental Biology和Frontiers in Oncology雜志副編輯。1989年畢業于南開大學生物系,分別于1992年和1995年獲得軍事醫學科學院分子遺傳專業碩士和博士學位,1998年10月至2002年2月在美國弗吉尼亞大學醫學院做博士后研究工作。目前作為課題負責人承擔了國家自然科學基金重點項目2項和面上項目1項、國家重點研發計劃項目課題1項。主要從事腫瘤發生、侵襲、轉移、耐藥相關基因功能及機制研究,發現了一批新的調控重要信號轉導通路的基因和非編碼RNA,為腫瘤的診斷和治療提供候選靶標。以通訊作者在Cancer Cell、Nature Communications、Science Advances、JCI、STTT等SCI雜志上發表研究論文70余篇。獲北京市科學技術一等獎1項,軍隊科技進步二等獎1項。

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本次講座中,葉棋濃教授先帶大家一同回憶了細胞中糖的主要代謝途徑,然后講述了腫瘤細胞中異常的糖代謝以及其相關基因的表達調控機制。

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糖主要代謝途徑

糖可為人體生命活動提供能量,為體內其他物質(氨基酸、脂質、核苷等)的合成提供原料,是重要的碳源之一,也是細胞的組成成分(糖蛋白、蛋白聚糖、糖脂等),其主要代謝途徑可分為無氧氧化和有氧氧化。當機體缺氧時,1分子葡萄糖經一系列酶促反應生成2分子丙酮酸,而后被還原成乳酸。該過程被稱為糖的無氧氧化,在細胞質中進行,分兩個階段:第一階段葡萄糖生成丙酮酸的過程稱為糖酵解途徑(Glycolytic pathway),第二階段就是乳酸的生成。當機體氧供充足時,葡萄糖可被徹底氧化成CO2和H2O,該過程被稱為糖的有氧氧化,分三個階段,是機體的主要供能方式。第一階段,糖進行糖酵解,生成丙酮酸;第二階段,丙酮酸進入線粒體,氧化脫羧生成乙酰輔酶A;第三階段,乙酰輔酶A進入三羧酸循環(Tricarboxylic acid cycle,TCA cycle)及氧化磷酸化(Oxidative phosphorylation)。

糖代謝還包括磷酸戊糖途徑(Pentose phosphate pathway),從糖酵解的中間產物6-磷酸葡萄糖開始形成旁路,生成NADPH及磷酸戊糖,磷酸戊糖再進一步轉變成3-磷酸甘油醛和6-磷酸果糖而進入糖酵解途徑。該過程無ATP的產生和消耗,在細胞質中進行。磷酸戊糖途徑可為核酸的生物合成提供核糖,其中生成的NADPH可作為供氫體參與多種代謝反應,還可用于維持谷胱甘肽的還原狀態。

此外,有一個糖代謝途徑與糖酵解的逆反應有一定重合性,被稱為糖異生(Gluconeogenesis),指非糖前體物如丙酮酸、甘油、乳酸、絕大多數氨基酸、三羧酸循環的中間產物等轉變為葡萄糖和糖原的過程,主要在肝、腎細胞的細胞質及線粒體中進行。糖異生途徑與酵解途徑的大多數反應是共有的,但糖酵解途徑中由3個關鍵酶(己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶)催化的反應不可逆,糖異生時,須由另外的反應和酶代替。

腫瘤是一種代謝異常性疾病,與正常細胞相比,腫瘤細胞會發生異常的糖代謝,即使在氧氣充足的情況下仍傾向于通過糖酵解途徑供能,這就是普遍存在腫瘤細胞中的沃伯格效應(Warberg effect),也是腫瘤細胞的顯著特征之一。與氧化磷酸化相比,糖酵解產生ATP的效率雖低,但速度快,十分利于腫瘤細胞的快速增殖。并且腫瘤細胞可通過糖酵解獲得各種代謝中間產物,可用于合成脂肪、蛋白質和核酸,以滿足其活躍的合成代謝需求。此外,糖酵解過程會產生大量乳酸,導致微環境酸化,有助于腫瘤細胞的侵襲和免疫逃逸。因此,腫瘤細胞中糖酵解水平會升高,葡萄糖消耗增多,同時產生大量乳酸。其攝取的葡萄糖主要流向了糖酵解或磷酸戊糖途徑,線粒體內的有氧糖代謝會相對減弱,三羧酸循環和氧化磷酸化作用也會受阻。近年研究表明,除葡萄糖和谷氨酰胺外,腫瘤細胞還可利用乳酸、醋酸鹽、酮體等其他物質,通過線粒體TCA循環產生大量ATP以促進增殖、抵抗凋亡。另外,腫瘤細胞磷酸戊糖途徑的代謝活性也會顯著增強,該通路可為腫瘤合成代謝提供大量NADPH以維持氧化還原穩態。

腫瘤糖代謝基因表達調控機制

1. 糖代謝相關基因轉錄水平的表達調控

(1)缺氧誘導因子1(Hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)

可上調GLUT1/3(靶向葡萄糖轉運蛋白)及相關基因的表達來增加葡萄糖的攝取,以促進糖酵解;刺激MCT4(單羧酸轉運蛋白)以促進乳酸的生成;上調PDK1(丙酮酸脫氫酶激酶),抑制PDH(丙酮酸脫氫酶),以抑制三羧酸循環。

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(2)C-Myc癌基因

可增加葡萄糖攝取,促進糖酵解,抑制三羧酸循環。雖然C-Myc與HIF-1作用相似,但在缺氧條件下,HIF-1會抑制c-Myc活性。

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(3)P53抑癌基因

可影響糖酵解、氧化磷酸化、磷酸無糖途徑中多基因的表達。如下圖,P53可激活TIGAR、Parkin的表達來抑制糖酵解。

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(4)SIX1

可調控糖酵解中多個基因的表達,從而影響腫瘤的生長。

2. 糖代謝相關基因轉錄后的表達調控

轉錄后的基因調控與一些非編碼RNA(Non-coding RNAs)息息相關,如microRNA、IncRNA、circRNA等。

microRNA(miRNA)是一種內源性單鏈小分子RNA,長約21 nt,其DNA序列在近源物種間高度保守。miRNA能與靶mRNA進行特異性堿基配對,引發靶mRNA的降解或抑制其翻譯,從而影響靶mRNA的表達。如miR-135,它可靶向糖酵解中的關鍵酶PFK1,通過抑制其表達來抑制糖酵解。

IncRNA(長鏈非編碼RNA),其轉錄本長度超過200 nt,不編碼蛋白,可作為競爭性內源RNA與miRNA結合,在細胞中起miRNA海綿作用來調控基因轉錄。如LINC01123可與miR-199a-5p互補,從而促進c-MYC的表達及翻譯。IncRNA也可與蛋白結合,來調控蛋白功能、定位,如IncRNA HULC可促進LDHA與PKM2的磷酸化,以促進有氧糖酵解。此外,IncRNA可通過與蛋白復合物一同結合到基因啟動子區或是與編碼蛋白基因的mRNA形成互補雙鏈來調控基因的表達水平。

circRNA(環狀RNA),不具有5'端帽子和3'端poly(A)尾巴,呈閉合環狀,不易被核酸外切酶降解。它主要由外顯子經特殊可變剪切產生,存在于細胞質;少部分來源于內含子,存在于細胞核。與IncRNA作用相似,circRNA同樣可通過起miRNA海綿作用、與蛋白結合、與靶mRNA 3'-UTR結合等來調控靶基因表達。絕大多數circRNA是非編碼的,但也有少數可翻譯為多肽。

3. 糖代謝相關基因翻譯后的表達調控

蛋白質翻譯后常會進行一系列的翻譯后加工,以增加蛋白種類,使其結構更復雜、功能更完善、作用更專一、調控更精確。常見的修飾作用有磷酸化、乙?;?、甲基化、泛素化、糖基化、SUMO化等。如PKM2(丙酮酸激酶),經ERK1/2介導的磷酸化后,由細胞質被轉運至細胞核,可促進細胞沃伯格效應;經CARM1甲基化后,可激活有氧糖酵解以促進腫瘤發生。

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葉教授團隊就癌細胞中SIX1基因在轉錄水平對沃伯格效應的調控機制進行了深入研究。SIX1是調控腫瘤糖酵解基因的關鍵因子,與沃伯格效應及腫瘤生長的密切相關,可與組蛋白乙酰轉移酶HBO1、AIB1互作,來促進糖酵解相關基因的表達,也會被miR-548a抑制,從而抑制糖酵解過程。葉教授團隊對SIX1的結構及功能進行了相關驗證,質譜結果顯示SIX1存在翻譯后的磷酸化修飾,磷酸化后的SIX1會喪失調控糖酵解相關基因表達及促進腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲的能力。

第50次的分享將在10月17日早上9:00--11:30進行,中國醫學科學院腫瘤醫院,將向大家分享《鐵死亡與腫瘤的發生發展》,趕緊關注起來吧。

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